生物药品“植物制造”

zhuxiancan 发表于 2006-7-10 10:08:00  如果不需要考虑国际规范，技术难关，以及安全性命题，仅按字面意思理解的话，生物制药也许本来可以简单到直接在树木上生长出药物。         在2005年9月的联合国世界政府首脑峰会期间，联合国秘书长科菲.安南呼吁对千年发展目标（MDGs）施以更强烈的支持。这些目标，包括在2015年前寻求治愈大部分全球性社会经济弊病的途径，以及在发展中国家和发达国家之间搭建共同条约的基础。         在8个千年发展目标中，有两项与疫苗接种和传染性疾病直接相关。第三项则是寻找为发展中国家提供他们能够负担得起的必须药品，以及与私人部门经济合作谋求新技术的利益。考虑到每年有成百万的人口由于缺乏有效的药品和疫苗，不必要的丧生，遭受疾病或生存环境的折磨。必须的药品除了能够挽救生命，增强健康体质，还应该是人们能够得到并且经济上可以负担的高质量的药物。         目前的研究提示了开展分子农业的前景，利用植物生产药品可能会为成功制造一系列在研究和诊断中使用的蛋白质提供一条有效的途径。         利用植物生产药用蛋白具有以下若干优点：成本低于以微生物发酵、昆虫和哺乳动物细胞培养为基础的传统方法。一些研究结果表明植物生产重组蛋白质的成本仅为微生物发酵系统的10%，或者哺乳动物细胞培养系统的0.1%。当生产高产蛋白的时候，植物的经济学优势是其它方式难以望其项背的。         另一项利用植物生产药品的主要优点在于能够进行快速评测的潜力。位于美国北加州的Biolex  Therapeutics公司利用一种小型绿色水生植物浮萍Lemna生产重组的人体治疗用蛋白质。“从进行转化工作开始，到制造出转基因植株，我们只花费了3~4个月的时间就得到了能够投入生产的流水线，”公司的研发副总裁Lynn  Dickey博士介绍到。         作为生物工厂的植物         利用植物进行大规模的生长、收获和处理药用蛋白质在技术上是可行的。经过基因修饰的作物包括可食用的疫苗，包括可以直接食用的或只需要经过部分处理的植物。通过将蛋白质表达定位于植株的不同器官，如种子，从而创造出一个稳定的储存系统。将重组蛋白定位于细胞不同的亚细胞区域，如内质网——一个有利于它的正确折叠和组装的适宜环境，就能增加重组蛋白的生产总量。此外，对重组蛋白进行膜定位还有利于对产品的富集，从而使用于下游的纯化工作的成本最小化。最后，利用植物生产药物与通过动物或人体资源进行的生产不同，能够降低被来自人或动物体的病原体污染的风险。         到目前为止，利用植物生产药用蛋白质能够被分为以下3种：人源生物药用蛋白，包括生长激素，人血清清蛋白，β-干扰素，以及红细胞生成素；重组抗体，如IgG1、IgM；以及重组亚单位疫苗，针对诸如乙型肝炎表面蛋白，狂犬病毒糖蛋白，以及霍乱毒素B亚单位。         重组蛋白质表达水平的高低决定了分子农业能否成功产业化。在目睹了2003年度美国CropTech公司由于不能达到进行产业化生产必需的表达水平而导致破产之后，产量无疑成了核心问题。“产量是一个临界点，”费城托马斯杰佛逊大学的Hilary           Koprowski博士是探索利用植物表达动物蛋白这一领域的先驱者，他谈到：“你能够通过扩大植株的种植量来克服这一点，而且这样做显然比使用哺乳动物细胞时要方便得多，但是这样做的同时，我们还是更倾向于依靠增加单产来提高产量。” 选择用于生产的植株对于决定产量是关键。常用作物可以分为下列4种不同的植物：多叶的植物，如烟草、紫花苜蓿、莴苣和大豆等；谷类以及荚果类；果实和蔬菜；以及纤维类和油类作物。其中每一种都各有利弊，通常仅作为执行生产重组蛋白功能的载体。         生产蛋白质的烟草         烟草是在实验室研发水平用来生产重组药用蛋白质时最广泛使用的一种植物。圣路易斯的植物生物工程公司Chlorogen就选择了烟草来生产它的重组蛋白。“烟草已经经过相当长时间的应用了，它的作用类似于实验用的大鼠，”该公司的总裁和首席执行官David           Duncan博士说到，“烟草不但很容易进行转化操作，而且还是仅次于甘蔗的地球上第二大生物量生产者。烟草也是一种在一个生长季节能够收获多达5茬的作物，并且在收获后仍然在原始植株上进行再生长。与其它植物比，烟草的另一个优点是自花授粉，因此，即使某一个内在机制如母源性遗传被破坏了，仍然可以有效的降低交叉污染的可能性。”         引入由感兴趣的基因所编码的蛋白质的过程被称为转化，通常会使用两种手段。一种是通过载体介导，由植物寄生性的土壤农杆菌（Agrobacterium  tumefaciens）介导，向宿主基因组中引入外源性基因。另一种方法是基因枪法，将有DNA包被的微弹加速后射入植物组织中。         在经历转化过程之后，在各个阶段中基因表达和蛋白质稳定性的效率都需要进行最大化。启动子序列以及多聚腺苷酸信号序列对于高水平的转录都是关键性的影响因子。强大而且构成性表达的花椰菜花叶病毒的启动子35s（CaMV35S）就是经常选用的组织特异性启动子，该启动子仅仅在植物体的特定器官内才具有活性，且具有可以避免在营养器官内发生蛋白质积累的优点，从而防止对宿主植株以及接触非靶点器官后产生毒性。最后，可诱导的启动子能够允许目标蛋白的合成仅发生在某个特定的时期。 亚细胞定位是影响蛋白质生产的另一个重要因素。细胞内的区域化能够影响到蛋白质折叠，聚合，以及转录后修饰的过程。而这些都会影响到蛋白质的稳定性，从而间接的决定最终产量。比较性的定点实验的结果表明利用植物或者动物中使用的N端的信号肽将蛋白定位到分泌途径上，是一处适宜折叠和聚合完整的免疫球蛋白和单链Fv片段的区域。一些对于蛋白质折叠和聚合具有重要作用的因子都出现在内质网的附近：这里是一个氧化性的环境，缺乏蛋白酶，并且含有丰富的分子伴侣。在缺乏定位信号的时候，蛋白质会在细胞外的空间内积累。         定位于叶绿体         叶绿体是植物体内另一个可供定位的细胞器。已经报道过一些基于叶绿体的分子农业的事例。能够对叶绿体进行遗传转化的重要性是基于以下两个重要的原因。第一，叶绿体是母源性遗传的，因此不会通过花粉传播到其他具有生殖匹配性的植物上。在考虑到基因转移可能造成的环境污染时这将具有重要的意义。第二，与目前使用的细胞核转化植株相比，利用叶绿体进行转化，生产蛋白质要有效数百倍。“回溯到20世纪80年代，人们发现每个细胞内含有约100个线绿体，每个叶绿体内拥有百份左右的DNA拷贝，”Duncan介绍到，“换言之，你就能在一个细胞内获得1万份的外源基因拷贝，我们称之为超表达。”         但是，叶绿体本身不具有进行大部分转录后修饰作用的能力，如糖基化。因此植物来源的重组蛋白通常缺乏哺乳动物细胞内常见的末端半乳糖残基和唾液酸残基的修饰，却具有糖基化的α-(1,3)岩藻糖和β-(1,2)木糖，前者在哺乳动物细胞内通常形成α-(1,6)的连接方式，而后者未见于哺乳类，而只在无脊椎动物中出现。。这一“外源性”的聚糖结构影响了人体利用和接受植物制造的蛋白。为了改进，研究人员已经在尝试使用纯化的人源性半乳糖基和唾液酸转移酶，在体外条件下修正植物来源的蛋白质。         最后，生产重组行性蛋白的成本还取决于要求达到的纯度，因为超过85%的开销都反映在下游的处理过程，而非生产中。植物这方面的优势在于一些重组蛋白可以在原始的或者部分处理过的材料条件下使用，从而显著的降低了成本支出。 分子水平上的一些对策已经被开发用来降低下游处理中的成本，例如将蛋白富集到细胞膜上，然后再通过膜的分级分离的方法纯化。或者定位到分泌系统也同样具有优势，因为经过这样加工的蛋白就不再必须对植物细胞进行破碎处理了。         市场机遇         植物制药所表现出的快速可评测性以及低廉的生产成本使科学家和实业家们对于生物农业的未来都充满斗志。Kisung  Ko博士是Koprowski在烟草中获取临床应用级别的单克隆项目的合作者之一，他介绍说：“一旦能够正确的表达蛋白，就能形成双赢的局面。”Duncan补充道：“对于未来我很乐观，我认为我们，包括欧洲同行们，都面临着重要的转折。”来自科学家们的热情也同样被商业分析家们感受到了。对于他们而言，植物生物农业是一项在大规模生产重组蛋白质工业中具有货真价实的竞争力的方法。         去年12月，来自Frost  &  Sullivan的咨询顾问发表了一项关于生物农业市场的分析，分析的注意力主要集中关注北美和欧洲。随着对生物制药的需求增加，以及不同民众对转基因作物的接受度提高，北美将有望成为植物分子农业最大的市场。Frost  &  Sullivan的报告预测在未来20年以内，仅仅美国市场的价值就可能达到22亿美元。报告中指出：“对于暂停转基因作物的逐渐松懈是一个良好的征兆，表明公众和法规对于转基因作物的感受度正在不断改善，并且该潮流无疑是市场走向的指针。”         在药用蛋白中，治疗用单克隆抗体（mAbs）所获得的巨大成功——自1997年起便已占据FDA批准的mAbs的一半以上的份额——已经激起了业界对新的医学应用的狂热探索。仅在肿瘤学一项，NIH就正在为超过250项以上的临床试验征询志愿者。多样化的需求，诸如针对淋巴组织瘤和黑色素瘤等的抗癌疗法，以及阿兹海默症的治疗，都对这些药用分子提出了更高的要求。而在诸如大洋洲，非洲撒哈拉以南，以及南亚等许多地区，还需要进行常规的免疫诊疗法。         但是，在2005年6月，不论是植物中生产的mAbs还是疫苗都没有任何市场产业化行为。塔夫茨（Tufts）的波士顿药物发展研究中心拥有唯一一份关于植物生产的治疗用单克隆抗体临床研究的记录。该抗体名为CaroRxe，是由加州Hayward的星球生物技术有限公司研发，可用于预防龋齿。根据塔夫茨的记录，仅有两个公司的使用植物制造疫苗的项目进入了临床研究阶段。加州Vaccaville的大规模生物学公司（Large  Scale  Biology  Corp）已经完成了它的人乳头瘤病毒疫苗项目的临床前期验证，德州大学城的ProdiGene公司则开发了一支可以抵抗大肠杆菌某毒性菌株的疫苗。         严酷的竞争         虽然学术界和生物技术生物制药界都在使用最具有创新性和最精巧的生物技术手段试图将植物转变为生物加工厂，但是要想在这个制药的新市场中实现有效率的竞争仍然是困难重重的。跟据塔夫茨研究中心的高级研究员Janice  Reichert博士介绍，大多数的生物制药公司实际上并不是十分热衷于开发他们独有的产品。目前，大部分的公司都只是在概念性验证的水平上保持他们在植物中表达的方法多样性。Reichert认为，他们目前缺乏的是一个已经完成全套搜索一个正确的mAb候选的公司。“大部分的该类公司都没有他们自己的mAb。他们中大部分都需要的是一个愿意与他们一起探索植物生产的合作者。”         Sue  Mayer  DVM博士是英国基因观察（GeneWatch）的执行主管，他提醒人们通常遗忘了这些产品必须应该在临床条件下工作。“人们以为他们所需要做的一切仅仅是将一个疫苗弄到植物里面去就完成了，但是实际上那个疫苗必须要能够正常地工作，要能够引发正确的免疫反应。我们感觉这才是最大的难题所在。”         Koprowski认为，生物制药团体应该尽力争取获得制药工业和投资者们的信心。“一旦制药工业认识到在植物中生长疫苗可能产生的后果，这些团体就能逐渐的获得信任，从而最终能够制造这些产品。”他说，并进一步强调利润将增强他们的信心。“疫苗在第一年的盈利将非常低。你必须要获得一定的市场份额，必须要告诉医生和兽医们如何有效的使用它。但是在我看来，它们才是未来疫苗的希望。”         但是Reichert也认为还有许多需要努力的地方：“去年早期我曾经参加了在蒙特利尔举行的Plant-Made医药会议，发现即使在业界内部对于能否用植物生产（药用分子）也心存疑虑。这一领域还大有潜力，但是无疑还有一些关键性的问题需要解决。”         确实，对生物制药进行效能价格核算的重要限制之一在于最终产品的生产。最终产品的质量会受到产品结构的可靠性以及在不同收获之间的均质性的影响，因为必须要考虑到每株植物所处的土壤和气候的条件是有所不同的。 另一个主要的限制因素在于必须要解决来自生物安全性方面的顾虑，这和其他经过遗传修饰的作物类似。虽然通常认为植物合成的药用蛋白质比其他微生物和动物来源的更安全，因为排除了内毒素和病原体的污染，但是同时生物安全性还会顾虑到包括在纯化后的产品中含有杀虫剂的潜在可能，以及在转化植物时使用病毒DNA序列可能导致的不可预测的后果。         对环境的威胁         大量重组蛋白质渗入土壤和地下水的可能性是环保人士主要的关注对象。在经过遗传修饰的植株和它们的野生型之间也可能发生交叉污染，从而影响到土壤中生活的微生物、昆虫和动物。“我不支持在户外种植能够生产疫苗的植物。这些植物只应该在温室中生长。这样才能将可能的安全性问题局限在那里，”Koprowski说道。         “如果他们引用经济学作为论据，那么修建一个高度密封温室的必要性，就会使我们的优势不翼而飞。”这是Reichert的观点。         Mayer也表示赞同：“在田野里耕种的成本是非常低的，但是在高密封度的设备中进行生产就难以维持低成本了。我认为人们已经过度的夸张了在良好的安全性监控下进行生产可能节约的潜在成本。因此我觉得为户外种植遗传修饰过的作物颁发执照的可能性是微乎其微的。”         虽然还有法规和安全性的议题有待解决，分子农业依然能够使发达和发展中国家都受益良多。两年前，欧盟为Pharma-Planta计划提供资助（www.pharma-planta.org）。Pharma-Planta的科学家们已经签署了一份“人道主义的使用意向声明”，在声明中他们表明研究的目的是要生产用于解决发展中国家的贫困人口的健康需求的产品。今年，比尔及梅林达-盖茨基金会发起了名为“全球健康大挑战”（The  Grand  Challenges  in  Global  Health）计划，并设立了由医学专家组成的委员会。专家们认为无针注射系统以及耐热性制剂是目前最迫切需要解决的问题。而分子农业则可能为克服制品在发展中国家进行储存、运输和投递过程中的障碍提供解决途径。发展中国家能够制造适合本国的疫苗植物并推广它们。“疫苗仿佛就是为植物制药业量身定做的，”Reichert评价道。在原始的非洲地区，利用可食用的植物来生产和投放疫苗看起来就像在梦想中预防疾病的科幻小说一样。但是在西方国家，疫苗仅仅是医疗市场中的一百种选择之一，因此对于生物技术公司而言，试图涉足这一领域是不可能离开公众或者非盈利性基金的支持的。         “我认为这个市场中确实存在着一些特殊的机遇。它们能补充或者可能满足一部分未被满足的要求，比如在发展中国家进行生产，”Reichert说道，“但我不认为在将来它们能够完全的取代那些传统生产的基础，如大肠杆菌和CHO细胞系。直到它们在生产那些产品时具有效率上的主导优势。”Mayer提到，《基因观察》认为人们不应该使用通常作为食物的植物作为制药作物。“那将是自找麻烦。我们确认污染是严肃的问题，一旦实验进入户外种植阶段，就必须对于可能存在的负面性环境效应给予足够的重视。”

孙汉董院士：享受化合物之美 作者:崔昕  来源:中国医药报  发布者: 刘斌  类别:新闻扫描  日期: 2006-07-10  今日/总浏览: 10/10

在日前召开的“中国新医药博士论坛”上，一位头发花白的老人吸引了记者的目光。第一天，他作为大会特邀嘉宾第一个做了主题演讲，得到了几百名与会代表的热烈欢迎。而在以后的两天时间里，他不像其他的演讲嘉宾，讲完后就匆匆地离开会场，而是一直坐在第一排认真地倾听每一个报告，并不时地做着笔记。他就是中国科学院院士、中国科学院昆明植物研究所原所长孙汉董。 　　■“做科研要坐得住冷板凳！” 　　熟悉孙汉董的人，都听过他说这句话。这是孙汉董一生做学问的准则，也是他成就取得的根本原因。 　　孙汉董1962年毕业于云南大学，学的是有机合成化学。本来，他被分到北京某个科研单位。但是，当时中国科学院昆明植物研究所所长吴征镒院士看上了这位品学兼优的好学生，用了一个调包计，将孙汉董留在了昆明。 　　上个世纪70年代，河南省食道癌和贲门癌高发。一个偶然的机会，河南省医学科学研究所发现林县一带老百姓用一种名叫“冬凌草”的草药泡水喝，对食道癌、贲门癌、扁桃体炎、咽喉炎、口腔炎等症有一定疗效。于是，河南省组成了“冬凌草研究协作组”，开始对冬凌草活性成分进行研究。由于冬凌草味苦，起初研究人员一直认为是冬凌草中的芳香物质在起作用。当时的孙汉董在昆明植物研究所从事香料植物研究，对挥发油的分析做了大量工作，在国内已小有名气。1975年，河南冬凌草协作组找到孙汉董，开始与其合作研究冬凌草。 　　凭着多年来对植物化学的研究，孙汉董请教该所植物分类学家，确定了冬凌草属于唇形科香茶菜属植物。经查阅文献，孙汉董和他的同事们用不到半年的时间，经过仔细提取、分离和结构鉴定，便发现冬凌草的主要活性成分为冬凌草甲素和冬凌草乙素，其中冬凌草甲素与日本命名的0ridonin为同一化合物。尽管在一年前，日本学者已发现该化合物有抗肿瘤特性，并申请了专利。但是那时国内正值动乱，我国科学家无法看到国外杂志，孙汉董他们实际上是独立发现了这个新的化学结构。冬凌草甲素和冬凌草乙素两个化合物结构的确定，为冬凌草的开发和研究奠定了基础。 　　在40多年的植物化学研究中，孙汉董对中国唇形科香茶菜属、红豆杉科、五味子科、伞形科、樟科及地衣类等科属220余种植物的资源和次生代谢成分进行了系统的研究，分离鉴定了2500余个化合物，发现新化合物700余个，有活性和开发应用价值的20余个。对一些药用植物，孙汉董都是在别人已对其进行了一些研究的基础上，再次对其进行深入研究，而有了新的发现和收获。如五味子科植物本是常用中药，其研究50余年来已经有了较深入的研究。但孙汉董研究组，从8种五味子科植物中首次发现了60多个系列的、结构新奇的三萜类化合物。其研究成果分别发表在《有机通讯》、《四面体》等国际著名杂志上。其中7个新奇结构化合物被国际著名的《天然产物报道杂志》列为近年来的天然产物研究热点化合物。 　　孙汉董把所有成绩的取得都归于他和他的同事和学生们的团结奋斗、耐得住寂寞、坐得住冷板凳的结果。在他看来，一切新发现都没有任何取巧可言，都是多年点滴积累的结果，关键就在于能否静下心来做研究。 　　■“在没有资源的地方做植物化学研究，是比较痛苦的。” 　　孙汉董是云南保山人，60几年来，孙汉董一直把他的根深深地扎在有着“植物王国”和“药材之乡”之称的云南。他依靠这里丰富的植物资源，不断地慧眼淘得真金。 　　孙汉董在日本读博士时，凭着自己的勤奋，得到了日本导师和同行的青睐。当时日本在天然产物化学研究方面，在国际上是领先的。导师劝他留在日本，并保证他的待遇一定不会比日本教授低。但孙汉董还是拒绝了。他觉得，“在没有资源的地方做植物化学研究，是比较痛苦的。”国家和昆明植物所都需要他回来。 　　在孙汉董实验室外的植物园里，就生长着云南著名的、治疗心血管疾病的灯盏花（又名灯盏细辛）药物。上世纪90年代以前，只认识了灯盏花中的几个成分。孙汉董不相信在云南这么有名的药材只有这样几个成分，他看到当地人在应用这味药时，都是全草用药，以此为启发，他和他的同事们从灯盏花中找到了其有效活性部位，并通过改进技术工艺，首创了生产灯盏细辛酚的技术新工艺，使灯盏花的有效活性部位的提取率由原来的0.8%~1.0%提高至2.0%以上，通过相关研究，成功地研发了国家二类新药“灯盏细辛酚注射液”。现正在进行Ⅱ期临床研究。 　　孙汉董的研究组，30多年来从我国丰富的香茶菜属植物资源中，共研究了56种该属植物（云南产35种），发现了近500个新的二萜化合物，其研究的植物种数和新化合物数量均占到全世界该领域的70%以上，促进了世界萜类化学的发展。迄今为止，香茶菜属植物中发现的7种对映-贝壳杉烷化合物基本骨架类型中，其中4种由孙汉董领导的研究小组发现；在30余种对映-贝壳杉烷二萜化合物结构类型中，有20余种为他的研究组发现。通过合作研究，还发现了系列重要的抗肿瘤、抗炎活性物质，其研究成果已先后被国内企业应用于抗肿瘤、抗炎新药的开发并实施产业化。30多年来，孙汉董和他的课题组在国内外30余种学术刊物上发表了与香茶菜属植物研究相关的研究论文200篇，其中140篇被SCI刊物收录。约50万字的专著《香茶菜属植物二萜化合物》已由科学出版社正式出版，并受到国内外同行专家的好评。日本京都大学教授藤多哲朗曾对孙汉董说：“事实上，你的研究小组已成为世界香茶菜属植物二化合物的研究中心。” 　　孙汉董对此评价很是欣慰：“上世纪80年代，我国在天然产物化学研究领域和世界先进国家相比还有很大差距。但是20多年过去后，这个研究领域已经与世界先进水平的差距已大为缩小了，许多方面已处于了同一个水平。” 　　■“我在实验室，我的学生自然也会在。” 　　现在香港赛马会中药研究院从事中药研究的韩全斌博士是孙汉董的学生，对于老师的一天作息时间表，他还记得十分清楚。 　　6点半起床，慢走2公里，做做操；7点半吃早点；8点到实验室；12点过点回家；中午看新闻和中央10频道的科技节目；2点一刻再到实验室；6点半回家；吃饭、看新闻或去散步；8点一刻，又回到实验室，直到11点左右。 　　此外，孙汉董还承担了德国《植物药》、意大利《Fitoterapia》以及英国《四面体》、美国《天然产物杂志》等10多本杂志的编委和审稿工作。尽管审稿工作极其辛苦，但孙汉董却认为，这是国际上植物化学界对中国学术研究水平的认可，再累也要认真地履行其职责。 　　时至今日，孙汉董依然住在离昆明市区十几公里以外的昆明植物所内。从他的家走到实验室，只需要3分钟的时间。 　　孙汉董说：“我在实验室，我的学生也会在”。 　　66岁的年龄，这样的工作态度，不需要任何说教，孙汉董的学生和同事们都会非常努力地工作。近年来，孙汉董和他的课题组的研究论文，90%发表在国外权威杂志上，并多次被国内外同行引用。在中国科学院生物类研究所中，他们的SCI论文总数多年来排名均为第一。 　　那些在外人看来极其枯燥的化学结构，孙汉董却用了几个很美来形容，感叹老天爷的鬼斧神工，造出如此美妙的结构和功能。有人问孙汉董，“活性成分搞了几十年你发现了什么，有什么意义？”孙汉董笑称，“天生我材必有用”。这些化学成分的发现，将大大丰富天然产物的内容，为合成化学家和药物学家提供很好的思路和灵感。 　　孙汉董说：“天然化合物的多样性，是创新药物的源泉”。

中山三院揭发齐二药假药“亮菌甲素”始末(图)

2006年05月24日16:09 　 金羊网-羊城晚报 　  



患者任贞朝在中山三院接受治疗，目前病情稳定。本报记者 吴万/生摄

中山三院踢爆齐二药厂假药“亮菌甲素”始末

本报记者 廖怀凌 通讯员 徐平鸽

惊动全国的齐二药厂假“亮菌甲素”事件迄今在中山大学附属第三医院已经造成9人死亡。被齐二药厂用来替代“丙二醇”生产“亮菌甲素”注射液的“二甘醇”，自1935年起曾至少引起4起震惊全球的重大药害中毒事件，近500人死亡。光是外涂在烧伤病人的皮肤上就能致命的“二甘醇”，这次是通过合法的药物批文、合法的招标程序、合法的进货途径，直接点滴进64名无辜病人的静脉里。

中山三院感染科主任高志良接受本报独家专访时透露，作为工业溶剂的“二甘醇”对人体的致死量是0.014-0.017毫克/公斤，60公斤体重的人仅需10毫克就可致死。而齐二药厂生产的假“亮菌甲素”注射液二甘醇含量达325.9毫克/毫升，64名病人共使用了887支10毫克规格的假“亮菌甲素”，相当于129-2000倍致死剂量的“二甘醇”直接点滴进病人静脉里！

中山三院是此次假药事件的最早发现者。由于最早发现、报告了药物的不良反应，及时遏止了这种“合法毒药”在全国的蔓延。

中山三院是怎样发现和处理这起国内空前的假药事件的？连日来，本报记者采访了大量一线医务人员，发掘出事件背后许多不为人知的故事。

值班教授——— 发现无尿患者

5月1日上午，“黄金周”开始了。

在中山大学附属第三医院感染科，邓子德作为当天的三线值班教授，负责主持感染科3个病区9个医疗小组的所有工作。早上8时，他接到感染科党支部书记谢奇峰的电话：“刚才交班时发现，病区里有几个病人从昨天起无尿，你回去看看。”

邓子德身兼医院感染管理科主任，2003年非典期间曾因公感染，是广东省抗非一等功臣，曾应邀到佛山会诊全球首例非典报告病例庞祖尧，并执笔起草广东省也是全球第一份关于非典型肺炎的调查报告———《中山市不明原因肺炎调查报告》。

那天早上9时，邓子德对3个病区的病历进行搜索，发现感染科的肝病病人中，一共出现了8例无尿患者。4楼感染二区有6例病人从前一天开始无尿，一名病人告诉医生：“昨天早餐前还撒了一泡尿，早餐后就一滴尿都没有了。”向前追溯发现，在4月24日和26日两天，5楼感染三区也有两名病人开始无尿。

[正常情况下，人体每天的尿量超过2000毫升，少于400毫升临床称为“少尿”，少于50毫升则称为“无尿”，无尿是肾功能衰竭的表现，大量毒素不能通过尿液排出体外，对病人的生命构成严重威胁。

邓子德翻看了所有无尿的病历，发现这些病人的尿量从正常到无尿的发展过程只有一两天，反映肾功能的指标尿素氮和肌酐都高于正常值几倍，这种肾功能的损害比感染科肝病病人发生“肝肾综合征”的速度要快得多。情况很不一般。

邓子德对病因进行了初步的排查，发现造成无尿、急性肾功能衰竭有一大类因素，就是急性的感染。但是这些病人并没有发热、休克等症状，病人自我感觉没有明显不适，除了一名做过肾科手术的病人说肾区疼痛和一名重病人意识障碍外，其他病人神志都是清楚的。

药物是导致急性肾功能衰竭的另一种常见原因。邓子德研究了所有病历的医嘱，发现这些肝病患者100%使用过一种护肝药物———亮菌甲素，而其他的药物则没有共同使用的现象。

“‘亮菌甲素’在感染科已经用了好几年了，一直都没有问题啊。”邓子德百思不得其解，吩咐护士拿一份“亮菌甲素”的包装来看，发现并不是以前的包装。护士告诉他，以前用的是云南大理的“亮菌甲素”，最近刚换成齐齐哈尔的同一药品。

当机立断———作出四个决定

“有问题！”邓子德请示当时在场的感染科人工肝室主任江元森：可能是药物出了问题，事态比较严重。现在是休假期间，应该怎么办？

江元森说：“今天是你值班，你决定怎么处理吧。”

“我认为应该按紧急状态处理。”邓子德迅速作出4个步骤的决定———

第一步：按照严重药物不良反应第一处理原则，立即停用可疑药物“亮菌甲素”。

当时正是上午用药的高峰期，感染科3个病区共有20多名病人准备点滴该药，护士已经把“亮菌甲素”兑入葡萄糖，挂上病人床头的输液架了。“马上把准备用、已经用的‘亮菌甲素’全部撤回来！”邓子德向3个病区同时发出紧急指令。

第二步：向医院行政总值班和医务科长余倩平报告，建议肾科派专家会诊，并通知血透室随时作好准备，为肾衰的病人洗肾，建议同时知会药剂科、护理部。

余倩平采纳了邓子德的建议，向主管医疗的副院长蔡道章作了汇报。蔡道章当即通知各相关科室，当天下午3时到感染科开紧急现场会议。

第三步：设计《个案调查表》，争取在当天下午开会前准备全面的资料。

邓子德找到一名实习医生，口述了《个案调查表》的内容：病人的性别、年龄、原发病、无尿的开始时间、尿量、肝功能和肾功能的检验结果、用药的情况等，这份草拟的《调查表》分派给实习医生、进修医生和护士，每人负责一名病人的调查统计，中午12点汇总。

第四步：要求护士登记3个病区一共有多少人在使用可疑药物“亮菌甲素”，什么时候开始，用了多少，尿量如何。

初步登记发现，病区里20多名病人从4月19日开始陆续使用齐齐哈尔的“亮菌甲素”，部分病人用药4-7天后开始出现无尿。

专家会诊———锁定“亮菌甲素”

5月1日早上5时，中山三院感染科主任高志良刚刚出席欧洲肝病年会，从维也纳飞到上海。刚下飞机，高志良的手机接到同事感染科副主任赵志新的一条信息：“病区有几例病人同时发生急性肾衰，情况很不寻常……”

高志良马上意识到情况的严重性。中山三院感染科治疗肝病全国闻名，广东2/3的重症肝病送到这里抢救，每年收治重症肝病病人250-300例，大约有10-12例会发展到肝肾综合征，出现急性肾功能衰竭，死亡率相当高。但是现在短时间内突然出现多例急性肾衰，绝对有其他问题。

高志良原定中午12时飞广州，他马上改变主意，紧急从浦东机场赶到虹桥机场，改签成上午9时的飞机，两个小时后回到了广州。

下午3时，感染科、肾内科、呼吸科、影像科、药剂科的专家全部到了，副院长蔡道章和医务科长余倩平也在现场。专家对所有病例进行了集体讨论。

这是一起感染科建科51年来从未发生过的集体性急性肾功能衰竭事件，所有8例病例都是病毒性肝炎的患者，临床类型包括重度、重症型及肝炎肝硬化，个别病人入院前肾功能有损害。

专家认为，导致病人集体出现急性肾功能衰竭可能有3大原因———

一是肾前性，由于低血压、低血容量导致肾血流量的锐减造成。但是所有病人不具备这些条件；

二是肾后性，由于输尿管结石等导致肾以下的排泄管道堵塞，尿液形成了无法排出。但是病人中除了一名有输尿管结石外，其余也不具备条件；

三是肾性，由于肾小管损害引起。病人都有尿素氮、肌酐突然升高、无尿等急性肾小管坏死的特征。

专家认定，第三条原因最有可能。

专家对《个案调查表》中病人的药物使用情况进行排查，一致锁定“亮菌甲素”为头号嫌疑对象。调查显示，所有病人在急性肾功能衰竭前3-11天使用过最近更换了药厂和批号的这种静脉用药，而此前5年，感染科使用同一药名、同一型号、同一规格的云南大理产的“亮菌甲素”，从未出现过此类毒性作用。

在感染科大会诊的记录本上，清楚记录了会诊专家的推测：“‘亮菌甲素’使用多年，本身不会引起急性肾功能衰竭，这批注射液里可能含有某种杂质，该杂质有严重的肾毒性……”医院并不具备药物的检验功能，“杂质”到底是什么？必须依赖专业的药物检验机构。

会诊结束后，蔡道章副院长马上决定在全院范围内停用“亮菌甲素”，封存齐齐哈尔第二制药厂的该可疑药物，同时上报广州市药监局药物不良反应中心、中山大学医院管理处和广东省卫生厅。

抢救病人———不惜一切代价

“五一”黄金周是中山三院多年来最忙碌的一个假期。5月2日、3日、4日，广州市、广东省和国家食品药品监督管理局来了3批专家调查取样。

院长陈规划指示：调动全院一切人力、物力，紧急协调并购买抢救设备，不惜一切成本抢救病人！

医院成立了“专项突发事件应急处理领导小组”和治疗抢救组，所有相关专科主任24小时待命。医院先后5次组织省内、校内、院内、感染科、肾内科、呼吸科、药剂科、影像学、药理、毒理等部门的专家进行大会诊，积极研究抢救方案。

5月18日，广东省政府成立亮菌甲素事件工作进驻小组，由省卫生厅副厅长廖新波担任组长，到中山三院指导和协助抢救病人，并做好受害患者及家属的安抚工作，维持医院的稳定和正常的医疗工作的开展。

来自海南的重病人任贞朝出现谵妄、狂躁等肝昏迷、肝性脑病的症状，同时合并严重的肝肾功能衰竭，专家预计病人将很快步入死亡。中山三院从5月15日下午开始，向全国20家大型器官移植中心求助，48小时内居然找到了一副配型与他吻合的肝和肾，在辗转飞行了2000公里后，运载着救命器官的飞机5月17日晚上8时到达广州，肝移植科、肾移植科30多名医护人员经过8小时的通宵手术，成功为他实施了肝肾联合移植。手术后，病人尿量逐渐恢复。

今天上午，任贞朝在肝移植监护室接受本报记者采访时精神状态恢复很好。他清楚记得，中央电视台、凤凰卫视都来采访过他，他请记者向医院表示感谢：“谢谢他们替我换了肝和肾。我从海南来广州之前，肝就很不好，现在肝和肾都换了，感觉像换了一个人……”

66岁的任父接受采访时几次落泪：“可恨的药厂假药害人！我们全家非常感激中山三院，非常感激医生救了我儿子的命。我是农民不懂说话，我给医生跪下来了……”

[转贴]全国各地骗子大比拼
文章提交者：偶遇人间 加帖在 猫眼看人 【凯迪网络】 http://www.kdnet.net

一、 北京的骗子：如果你在北京碰到一个人，他说关系能上通中央领导人、下连基层派出所；所能办的事情大到升官发财、小到嫖娼被抓，无所不能、无所不通，你可千万别激动，别以为从此碰上了福星，因为他就是骗子。北京的骗子肯定是以某某重要领导人的亲戚或亲信的面目出现，而且办的事情都是大事，什么政府拨款、副厅要升正厅，处级不要找他，他瞧不上，专用紧俏物质的批文指标，反正是什么难弄他就有什么，而且还特牛，见面时间安排特别短，见面时还总是无精打采，说昨天晚上又和某领导人的什么弟弟打了一个晚上的麻将同时电话还不停地响，说什么浙江、福建的什么人又来找我要电煤的批文了等等，请他吃饭还要先预约，买单？当然是自己掏，他能和你吃饭已经是面子了，要求他办事？可以，但必须先付好处费，办好再付？没门，不办拉倒！ 但付了好处费后，想听下文？更没门！所以北京的骗子是最牛比的。
　　
　　二、 上海的骗子：有人问：上海还有骗子？当然有，而且多了去。上海钠右话闶且杂星说拿婺砍鱿郑髯案锫摹⒉皇鞘裁词裁垂使局泄泶Φ氖紫恚褪鞘裁赐庾势笠档母呒吨霸保虾Ｆ胀ɑ袄锘辜屑妇溲笪模诰褪遣晒呵蛎澜鹨陨系亩ǖィ湍阕鍪且蛭笥压叵担挥衅渌跫雀逗么Ψ眩裨蛎馓福裁闯苑顾?单？肯定是你，给你那么大的定单买个单有什么了不起。所以上海骗子的素质、文化水平最高，最少还懂洋文。
　　
　　 三、 福建的骗子：福建骗子都是农民，如果你和他见面的话，肯定是看不上眼，所以他们就避其短处，不和你见面，所以福建骗子的手段就是借用高科技手段以短信，电子邮件等，内容当然什么都有，什么中奖、走私商品、六合彩信息等，等你上钩后你的钱就源源不断地流向他们的口袋，福建骗子的学习力最强，善于抓住人性的弱点，而且善于利用高科技手段，骗术也层出不穷，新招频出，如果突然有一天一个福建人说要和你合作，而且条件非常优惠，那么你一定要小心，肯定是陷阱。
　　
　　四、 深圳骗子：深圳是中国对外的前沿阵地，所以深圳的骗子的骗术一般要和外贸出口挂钩。欺骗的对象基本上是全国各地的小企业，急着想把自己的产品推销对国外的小老板，该类骗子一般都是以公司的名义出现的，而且公司的名头很大，什么国际公司中国总部，什么什么国际集团等等，办公室很高档，当然是租的，车子也很漂亮，也是租的，你一到深圳公司后一定就能让你相信他们是大公司，请你到非常豪华的餐厅吃饭，吃饭后还有其他节目，买单？不要你管，只要你先签合同，至少定单100万美金，完了以后再签，当然要履行合同的话得先交保证金等七七八八的费用，等把你欺骗得差不多的时候，公司一关门，走了，你找吧？？！！这样的骗术中央电视台已经暴光了，但听说深圳当地政府还不管，说是什么合同纠纷，呸！就是这样的政府才助长了骗子的气焰，到现在为止这种骗子在深圳还有很多，有些甚至开分公司到外地了。
　　
　　五、 湖南骗子：湖南骗子是最低档的骗子，他们也都是农民，而且还喜欢以农民的形象出现在你面前，有一天如果突然有一个农民模样的男女出现在你面前，问到银行或邮电局怎么走的时候，他们一般都湖南人（江西也有），然后就会很神秘地拿出一些金元宝或金佛像以及一些旧钱，说：他们在工地上挖出来的，不知道能不到银行去换或能
　　不能到邮局去寄，如果你热心地告诉他（她）的时候，你上当受骗的时候就差不多来了。这样的骗子形象越土越好，而且最好是不会说普通话，这样的话你就越容易相信。
　　
　　六、 四川贵州骗子：那的骗子是最没有人性的骗子，而且专门是做让后代子孙不长屁眼的事情，那就是拐买妇女和儿童，而且骗完别人以后还骗熟人，他们才不会遵循兔子不吃窝边草的原则，听说现在深圳的一个小区一个月之内就有10来个小孩被骗，而且发展成为小孩骗小孩了，骗子大部分是四川口音。他们骗了小孩后就买掉，妇女就强迫她们卖淫，如果实在骗不到妇女的话，甚至可以要自己的老婆和女朋友去卖淫，这样就是四川贵州一带的骗子。
　　
　　七、 湖北的骗子：俗话说“天上九头鸟，地上湖北老”，是说湖北人的聪明，但湖北的骗子却不一定高明很多，湖北骗子的骗术其实很老套，他们会以公司的名义，生产什么什么最新的高科技工业产品，然后要在全国各地找经销商，经销的条件非常优惠，并且还先把样品寄来，说他们会在全国性的广告里面把各地经销商的联系方式打上，没 多久果然有一到两家的客户来电话要该产品，而且要的量还挺大，价格也很有诱惑力，所以你就会向厂家订货，这样的话，你上当受骗的时候就到了。该类骗子一般是以厂家业务员的身份出现，能说会道。
　　
　　八、 安徽的骗子：安徽有个佛教胜地“九华山”，所以安徽的很多骗子一般是以九华山出家人的身份出现，男人一般是装成和尚、女人当然就扮尼姑，一般他们是两人结伴而行，以化缘的目的出现，然后进到别人家里，如果有人的话就四周环顾，而后耸人听闻地说，你家最近好象有“血光之灾”或其他灾难，反正是越吓人越好，把你吓到以 后他（她）就来安慰你说“没关系，他们可以化解”，只要出点钱，多少钱？那就看你家能出多少了，至少几千多的几万。如果你家没有人的话，那么就顺手牵羊把值钱的东西拿走，所以安徽的骗子有时候又是小偷。
　　
　　九、 河南的骗子：一说起骗子，大家就想到河南人，其实这有点冤枉，只是河南的骗子种类多点罢了，大骗小骗都有。在旅途中大家如果碰到了河南人，千万要多留个心眼，别把自己家庭或公司的电话地址留给对方，否则你家一定会马上接到一个电话，说你在某个地方出事了，出事的原因有嫖娼被抓、出车祸、被人打劫、突发疾病等，他 是你的朋友，现在为你处理事情急需钱，所以要你家或单位立即汇款过去，否则就来不及了。这样的人一般都是河南人。还有一种大骗子，是以大公司的名义出现的，向外地企业采购很大的订单至少百万计算，可以先付30%订金，其他70%货到后立即支付，开始后请外地企业的领导到公司来参观，高层次的腐败待遇，并且还承诺高额的回扣，所以就可以让对方签合同发货，但等货到后他们就立即以低于市场价格抛售，然后就消失，我有好几个朋友天天在河南寻找骗他的人，河南人还有一个特点就是谈判时他们什么条件都愿意答应，很好说话，但等货或钱到他们手里时，什么话也就不好说了。
　　
　　十、 山西的骗子：山西的骗子主要是造假，而且假得没有道德，比如，关系到人的生命的假酒、假饮料、假食品，以及关系的工程质量的假钢材、假水泥，他们都敢做，这样的例子媒体已经暴光很多次了。
　　
　　十一、 东北的骗子：大家一直骂河南骗子多，其实我认为现在骗子最多的是东北。在改革开放之初，东北人是最淳朴的，但被南方的浙江人、福建人、广东人欺骗多了，开始变聪明了，而且还青出于蓝胜于蓝，骗术不但高明还人才辈出。要总结东北的骗子还真的很不容易，因为各种骗子的类型在那都可以找到原形，现在就重点突出两种吧： 一种是利用东北人身体强悍的优势，手里拿着一些破手表、手机、甚至是手提电脑去和行人碰撞，然后敲诈对方的钱财，有半骗半抢的性质；还有一类就是利用色相行骗，有漂亮女人去勾引有钱人，然后出现几个男人来敲诈，最多的是男人利用色相去欺骗女人的例子现在越来越多，东北男人一般都长得比较帅，网络上的怨妇又很多，所以就有那么一群东北男人专门做这样的事情，他们也会扮成有钱人，衣着光鲜，出手大方，说做什么什么大生意，然后就一下迷惑了对方，先把色骗到手，等条件成熟后，说要做什么项目，回报很诱人，成功以后就可以送对方一套房子什么的，使该女性心动，再过几天会说该项目已经启动了非常顺利，房子马上就要送给你了，引对方进一步上钩，再过几天开始愁眉苦脸，说项目进行还差点钱，于是女人的钱就进到了他的手中。有个很厉害的东北男人同时骗了30多个女人数百万的钱，都30岁以上的女人，所以经常上网的女人、寂寞的女人，你们可是要注意。还有一种新的骗术也是东北人发明的，在此我要揭露， 如果你有一天刚从银行取了几万元钱出来，突然一双小手蒙住你的眼，然后用非常迷人的声音对你说：猜猜我是谁？，那时你以为是什么艳遇来了的话，那可就是大错特错了，等你从玛丽猜到艾乌里的，就是不知道对方是谁的时候，她会突然跳到你面前，然后说：对不起，认错人了，于是就迅速消失，当你从兴奋中反映过来时候，你的几万元已经不见了。可怕的东北人！！呵呵！
　　
　　十二、 江苏的骗子：谁说江苏无骗子？本人一生中唯一一次上当受骗就在江苏。到江苏出差的XDJM一定要注意，如果在火车站买票的话，千万不要相信票贩子，因为他们都是骗子，他们骗人的手法有两类，一是用可以以假乱真的假票来卖，这样的票基本是用旧票剪辑而成，还有一类就是穿着铁路服装，冒充铁路工作人员说可以买到内部票， 但收了你的钱后就逃之夭夭。
　　
　　十三、 浙江的骗子：浙江是中国经济最活跃的地区之一，所以那生产骗子也挺多，有大中小骗，其中一类都是以投资者的身份出现在内地的小城市，说可以在当地投资多少多少，骗得当地政府官员把他当成亲爷爷招待，规格绝对是超标腐化，吃完后还要找小姐，说考察一下投资环境是不是好，过后还带回一大堆礼品，投资呢？没有！！还有 的浙江骗子造假的功夫绝对是世界一流，什么世界名牌、中国驰名商标，都可以造得惟妙惟肖。还有就是全国各地正打击的黑心棉基本都是浙江人所为。还有一种街头骗术听说也是浙江人发明的：街头卖手机的，进口的最新款的手机只买市场价格的30%不到，非常让你动心，你想会不会是真的？肯定是真的，对放把卡放进去，OK！完全可以使，于是你肯定会买，但大等你掏钱完正拿手机要离开时，对方会对你说，等等，我的卡好象还在里面，于是他又把手机收回，打开检查，然后再交回给你，并说声对不起，非常有礼貌，不要以为你占了便宜，因为他中途已经掉包了，给回你的是，这样中途掉包的骗术还有比如大钱换小钱、外币等等，大家一定要注意。另外一种假手机的诈骗方式是干脆就用假的手机，但做的确实是非常真，简直是一模一样，但开机以后几秒钟就关机了，显示没有电，这样也使很多人上当受骗了。
　　
　　十四、 广西的骗子：在广州有一群广西帮，专门在火车站或汽车站行骗，你刚下火车或汽车的时候，你的朋友没有来接你，于是你可能会去公用电话亭打个电话或传呼，打手机的话你的朋友不一定会马上接，挂断后会立即有电话回过来，说“开始是谁打我电话或括机”？如果你说找谁谁时，他就说，他是谁谁的朋友，那个谁临时出差了，已经交代了我来接你，于是不久就有一个男人或女人过来接，你肯定很信任对方，这样的话，你上当的时候就来了，轻的行李钱被骗走，重的人也被卖掉，所以大家以后一定要小心，尤其是在广州火车站。
　　
　　十五、 云南的骗子：我的亲身经历，在深圳出差时，很早就被电话吵醒，对方非常热情地说：“来深圳了，也不告诉我一声，真不够朋友”，当我问他是谁时，他就会说：“连我是谁都不记得，你猜猜看”？我一下就知道对方是骗子了，因为曾经在媒体看过这样的骗术，于是我决定耍耍对方，就开始猜了： 老王吧？不是！小王吧？
　　还不是。 林冰（淋病）？
　　也不是。
　　哦，我知道了，你是杨为（阳痿对了，还好没有忘记老朋友。呸，我根本在深圳就没有一个叫杨为的朋友对方会说：这样吧，我请你到某某大酒店喝早茶，我们见面再说,我说行,完了盖下电话后继续大睡，让他等去吧。
　　如果真的被骗去的话结果是这样的：你到了后会有一个或两个年轻人在等你，说他们是杨总的下属，说杨总刚好有什么事情，要耽搁一会再来，我们先陪你吃，在吃的过程中，有两种可能，如果是一个人来的话他会不停地打电话，然后说电话没电了，借你的电话使使，并说信号不好，走到外面去，这样的话电话就不见了。如果他们是两个人来的话，其中一个会打电话和所谓的杨总通电话，然后说杨总来了，我们一起去外面接他，另一个人会留在里面，等你出去的时候，他会把你的包拿走，和你在一起的那个人也会找机会溜走。
　　我知道该类骗子比较多的是云南人

研究发现木瓜样蛋白酶可用于SARS药物研制 作者:  来源:好医生网  发布者: 亦云  类别:新闻扫描  日期: 2006-04-11  今日/总浏览: 2/94

近日，芝加哥伊利诺州大学研究人员解析了一种酶的晶体结构，它取自于能引起SARS（严重急性呼吸器官综合症）的病毒，可以作为抵抗SARS的新型药物靶。         通过揭示这种木瓜样蛋白酶(PLpro)的三维结构，研究人员可利用其分子图谱设计新药来治疗SARS感染患者，或与SARS相关的疾病如普通感冒、支气管炎或肺炎。         研究人员也试图使用同样的方法来设计抵抗HIV蛋白酶的有效药物，进而研制抗击AIDS病毒的新型药物。         研究结果发表在3月27日出版的《美国国家科学院院刊》中。         该研究首次对这种水平上的蛋白酶结构做了报道，此蛋白酶有望治疗能引起SARS的冠状病毒感染患者。         早在20世纪60年代，研究人员就发现了冠状病毒能导致上呼吸道感染，10－30％的普通感冒都是由这种病毒引起的。最近，研究人员又发现两种新的冠状病毒（NL63和HKU1）能导致儿童和老年人的严重肺炎。         患者感染NL63和HKU1病毒严重时通常还需要进行住院治疗，而最近出现的新技术才可以检测这些病毒。         木瓜样蛋白酶是所有感染上呼吸道的冠状病毒进行复制和感染的最基本条件，清除这些酶便可阻止继续感染。         目前，研究人员已经发现了能绑定这些蛋白的有袋结构域并抑制这些酶活性的化合物，接下来需要在短期内研制出抵抗这种酶的药物。         编者注:摘译自http://www.rxpgnews.com/research/infectiousdiseases/sars/article_3913.shtml